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Controle de qualidade clínica interna para prevenir a síndrome de hiperestimulação ovariana

Os procedimentos de laboratório realizados no âmbito da reprodução assistida são apoiados por rigorosos sistemas de qualidade interna (SQI) e externa (SQE). Diretivas e recomendações europeias requerem o uso de SQI e SQE e a adoção de princípios de controle de qualidade em áreas como a organização, gestão, pessoal, equipamento e materiais, documentação, manutenção de registros e avaliações de qualidade (The ESHRE Guideline Group on Good Practice in IVF Labs, 2015).

Apesar da crescente preocupação com a padronização do trabalho de laboratório, pouco tem sido feito para estabelecer medidas de controle de qualidade interno clínicos para sistematizar e aumentar a consistência dos protocolos de estimulação ovariana. A prevenção da Síndrome da Hiperestimulação Ovariana é um fator chave na utilização segura das tecnologias de reprodução assistida. Assim, a determinação da reserva ovariana é um passo obrigatório na individualização das doses dos medicamentos administrados aos pacientes submetidos aos tratamentos de reprodução assistida.

O primeiro indicador da reserva ovariana de uma paciente é a sua idade. Embora o número e a qualidade dos oócitos diminuam com a idade, o potencial reprodutivo varia drasticamente entre as mulheres na mesma faixa etária. Portanto, elas podem apresentar diferentes respostas à estimulação ovarina. Consequentemente, a idade cronológica de um indivíduo pode não ser um indicador tão preciso da fertilidade, estando mais relacionada à idade biológica, que é definida por fatores hormonais e funcionais. Testes dinâmicos e vários marcadores clínicos, endócrinos e  ultrassonográficos têm sido propostos para prever a resposta da estimulação ovariana. Dois destes marcadores são de particular interesse: Hormônio Anti-mülleriano e a contagem de folículos antrais. Contagem de folículos antrais (número de folículos de 2-9 mm de diâmetro, visto em ambos os ovários em ultrassom transvaginal) tem sido usado para prever a reserva do ovário e a resposta da paciente à estimulação ovarina. No entanto, essas medidas utilizadas para categorizar folículos antrais variam significativamente na literatura. O Hormônio Anti-mülleriano é produzido apenas pelas células da granulosa que circundam os folículos antrais pequenos e pré-antrais, sendo seus níveis uma medida direta da reserva folicular. Os níveis séricos de Hormônio Anti-mülleriano diminuem ao longo da vida reprodutiva e são indetectáveis no período pós-menopausa. Testes recentemente introduzidos (Gen II Elisa/pre-mixing samples with assay buffer) aumentaram a estabilidade dos resultados da dosagem do Hormônio Anti-mülleriano (Craciunas et al., 2015).

No entanto, apesar do poder de previsão individual de cada marcador de resposta ovariana, as estimativas que eles fornecem não são livres de erros. Na verdade, nenhum destes parâmetros pode ser considerado como preditores completamente confiáveis do número / qualidade dos oócitos restantes no ovário, ou da probabilidade de ter uma gravidez bem sucedida após tratamento de infertilidade.

Em 2012, nosso grupo (Oliveira et al 2012;. 2013) descreveu um índice de previsão da resposta ovariana (ORPI). Os valores do ORPI foram calculados multiplicando o número de folículos antrais (2-9 mm) pelo valor do Hormônio Anti-mülleriano (ng/ml), e, em seguida, dividindo o resultado pela idade da paciente (em anos). Esta definição do ORPI foi baseada em avaliações anteriores em que a resposta ovariana à estimulação foi positivamente correlacionada com os níveis do Hormônio Anti-mülleriano e da contagem de folículos antrais, e negativamente correlacionada com a idade da paciente. A equação do ORPI foi intuitiva e buscou-se propor um índice simples e fácil de usar, combinando um pequeno número de variáveis, cujas associações potencializam a previsão da resposta ovariana à estimulação em cada indivíduo, enquanto compensam possíveis deficiências individuais.

Com somente três variáveis, o ORPI oferece excelente previsão da resposta ovariana (91%), boas previsões para a possibilidade de  coletar mais que 4 óvulos maduros (84%) e ainda a possibilidade de prever uma resposta ovariana excessiva (89%). O ORPI pode ser usado para melhorar a relação custo-benefício dos protocolos de estimulação ovariana, orientando a escolha dos medicamentos e adaptando as dosagens para as necessidades reais das pacientes.

Quatro anos atrás, os pontos de corte para resposta ovariana baixa, normal e excessiva foram adotados em nosso centro, juntamente com as dosagens recomendadas para pacientes em cada uma das categorias de resposta ovariana. A descoberta mais surpreendente foi o desaparecimento dos casos de Síndrome de Hiperstímulo Ovariano, especialmente em pacientes com um ORPI ≥1.7 em risco de produzir ≥15 oócitos, as quais era prescrito protocolo preventivo com doses de FSH a partir de ≤ 112,5 UI e antagonistas do GnRH para bloquear a descarga de LH endógena.

Quando analisado corretamente, o ORPI pode ajudar a eliminar os casos de  Síndrome de Hiperstímulo Ovariano e padronizar as doses de FSH prescritos pelos diferentes médicos que trabalham em um centro de fertilidade, enquanto facilitando a implementação de medidas de controle de qualidade interno com relação aos protocolos de estimulação ovariana.

Uma das limitações do ORPI gira em torno da necessidade de cada serviço estabelecer os seus próprios limites de corte para a resposta ovariana baixa, normal e excessiva. Este esforço é fortemente baseado na medição adequada dos níveis de Hôrmonio Anti-mülleriano (modificado Beckman-Coulter Gen II ELISA) e uma rigorosa avaliação do ultrassom com folículos antrais medindo 2-9 mm.

Com tudo isso, se fortalece a ideia de que é possível que as clínicas de fertilização in vitro desenvolvam protocolos clínicos de controle de qualidade interna para procedimentos de estimulação ovariana.

Autores: João Batista A. Oliveira e José Gonçalves Franco Jr.

 

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